基礎醫學院沈曉驊課題組在單細胞新生轉錄研究領域取得進展
清華新聞網9月28日電 在高等真核生物中，同一個基因組可以“讀出”數百種甚至上千種不同的細胞類型。基因通過轉錄生成RNA，RNA既指導蛋白質合成，也影響染色質和細胞核結構。雖然編碼蛋白質的mRNA只占基因組約2%，超過98%的基因組區域并不編碼蛋白質，卻可能被轉錄生成非編碼RNA（ncRNA）。這些非編碼RNA通常水平低、隨機性強、半衰期短，大多停留在細胞核內。理解這些新生RNA的產生和調控，對于揭示基因組如何驅動多樣化的細胞命運至關重要。
9月26日，清華大學基礎醫學院沈曉驊教授課題組在《細胞》（Cell）在線發表題為“單細胞新生轉錄揭示稀疏的基因組使用與可塑性”（Single-cell nascent transcription reveals sparse genome usage and plasticity）的論文。研究團隊開發了單細胞新生轉錄組測序新方法scFLUENT-seq，能夠高靈敏、全基因組地捕獲新生轉錄本，并更好地保留RNA起始信息。
研究顯示，即便在轉錄最活躍的小鼠胚胎干細胞中，任一時刻被轉錄的基因組比例也僅約3%，但仍比終末分化的脾臟淋巴細胞高出50倍以上。而合并所有細胞，新生轉錄幾乎覆蓋了基因組的80%。這一差異表明，單細胞轉錄極其稀疏、隨機且異質，而群體分析往往掩蓋了這種細胞間差異。與此同時，非編碼區域的轉錄比蛋白編碼基因更具隨機性；異染色質區的遠端轉錄單元雖然稀疏，但顯示出依賴染色質環境的調控模式。
研究還比較了蛋白編碼基因和非編碼轉錄的合成與降解速率，發現群體層面呈現耦合關系，但在單細胞中并非簡單線性對應，反而非編碼轉錄展現出更強的線性規律。研究提出了“新生轉錄多樣性”概念，用于識別瞬時、不穩定的細胞狀態：這些細胞在穩態轉錄組中差異不明顯，但在新生轉錄層面會同時轉錄更多蛋白編碼基因和非編碼單元，反映出細胞處于動態過渡階段，展現出更強的命運可塑性（plasticity）。
單細胞新生轉錄組檢測和轉錄的異質性與可塑性
該研究不僅在技術上實現了單細胞新生轉錄的精準測量，也在理論上回應了兩個核心問題：非編碼“暗物質”的轉錄活動以及生命調控的概率性本質。通過定量揭示新生轉錄的稀疏性和異質性，研究突破了穩態轉錄組的局限，為打破既有生物學范式、重塑基因調控和細胞命運的理解框架提供了新視角。
清華大學基礎醫學院2021級博士生馬紹騫為論文第一作者，基礎醫學院教授沈曉驊與馬紹騫為論文共同通訊作者。研究得到國家自然科學基金委項目及清華大學醫學院、清華-北大生命聯合中心、北京生物結構前沿研究中心和膜生物學國家重點實驗室的資助。
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