出圈的“減肥神藥”有著怎樣的前世今生和未來
以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物持續(xù)爆火，不僅讓有減肥和瘦身需求的公眾吊足了胃口，也在全球新藥研發(fā)領(lǐng)域點燃了新一輪競爭。
隨著司美格魯肽口服制劑在國內(nèi)獲批上市，如何理性看待“減肥神藥”，乃至新藥和新醫(yī)療技術(shù)，值得每個人深思——在健康收益與潛在風(fēng)險之間，平衡與取舍尤為重要。在做決定之前，不妨先來了解一下“神藥”背后的故事。
■本報記者 許琦敏
近日，諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)的司美格魯肽片在我國獲批上市，用于治療2型糖尿病。這是國內(nèi)首個獲批上市的口服GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑。
這款降糖藥不僅可以長效降低血糖，還可延遲胃排空，并通過中樞性食欲抑制減少進食量，有利于保持血糖穩(wěn)態(tài)和減輕體重。作為備受矚目的“減肥神藥”，司美格魯肽同時登上了《科學(xué)》和《自然》雜志2023年度“十大”榜單。
從曾經(jīng)的“小透明”到最出圈的醫(yī)藥產(chǎn)品，GLP-1類藥物正在不斷涌現(xiàn)。去年，司美格魯肽銷售額達212億美元，儼然有了新一代“藥王”的姿態(tài)，諾和諾德公司的市值也于近期突破5000億美元。
從“糖尿病克星”到“減肥神藥”，司美格魯肽究竟是如何誕生的？作為一種處方藥，它是否人人適用？未來是否會有更好的藥物出現(xiàn)？復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院原院長、海南醫(yī)學(xué)院特聘教授王明偉博士在該領(lǐng)域深耕30余年。日前，他就這些公眾關(guān)心的話題接受本報記者采訪，講述了這種“神藥”的前世今生和未來。
從鮟鱇魚和毒蜥中發(fā)現(xiàn)的天然降糖素
作為多肽類腸促胰島激素的主要成員之一，GLP-1從被發(fā)現(xiàn)到用來治療糖尿病和肥胖癥，經(jīng)歷了漫長而曲折的40多年。
1979年，在美國東北的漁人碼頭，麻省總醫(yī)院的幾位科學(xué)家解剖了一條被他們稱為“世界上最丑魚類”的鮟鱇魚，從中分離并鑒定出了胰高血糖素原前體。1982年，他們在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表論文，報告這種胰高血糖素前體基因編碼的三種多肽——胰高血糖素，以及兩種在腸道中表達的新激素。
此后，其他研究者從哺乳動物和人體中克隆了胰高血糖素前體基因，并對其進行了測序，并將兩種在腸道中表達的新激素命名為GLP-1和GLP-2。
1983年，斯韋特蘭娜·莫伊索夫加入了麻省總醫(yī)院內(nèi)分泌部門。作為一名研究胰高血糖素的化學(xué)家，她對GLP-1很感興趣。通過一系列艱苦實驗，她發(fā)現(xiàn)GLP-1的活性片段天然存在于腸道中。曾經(jīng)，她的這段前期工作長期被忽視。后來，在她的敦促下，《細胞》和《自然》等期刊修改了有關(guān)GLP-1發(fā)現(xiàn)過程的敘述。這位女科學(xué)家也因此入選2023年《自然》十大年度人物。
“GLP-1十分神奇，它平時并不出動，只有在餐后血糖升高時才被腸道L細胞釋放出來刺激胰島素分泌，從而降低血糖，隨后立刻隱退。”王明偉解釋，由于GLP-1在體內(nèi)存留不到兩分鐘就會被降解，這就給藥物開發(fā)帶來了困難。
幾乎與解剖鮟鱇魚同時，美國紐約一家退伍軍人醫(yī)院的胃腸病科醫(yī)生則在探索昆蟲和動物毒液對哺乳動物胃腸道的刺激作用。1992年，從產(chǎn)自美國西南部荒漠的吉拉毒蜥體中，科學(xué)家分離出了一種氨基酸序列與GLP-1類似的多肽，并將其命名為exendin-4。
王明偉說，與GLP-1不同的是，exendin-4在體內(nèi)存留的時間超過2小時。但當時大多數(shù)科學(xué)家都不相信這種從蜥蜴中發(fā)現(xiàn)的多肽能成藥。直到上世紀90年代中期，美國艾米林（Amylin）制藥公司副總裁安德魯·楊在參加一個學(xué)術(shù)會議時，無意間在會場地下室看到了有關(guān)exendin-4的墻報，隨后說服公司受讓相關(guān)專利進行取名為“艾塞那肽”的藥物開發(fā)。
“糖尿病小鼠使用艾塞那肽一周后，血糖水平恢復(fù)正常。”王明偉介紹，進一步的臨床試驗表明，艾塞那肽能夠有效且安全控糖。
2005年，艾塞那肽獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療糖尿病。這是一個巨大的成功，也是全球第一款GLP-1類藥物。“據(jù)說當年這個多肽的專利授權(quán)費僅10萬美元。”王明偉說。
安全而美妙的“躺瘦”真能輕松實現(xiàn)嗎？
艾塞那肽的成功，讓更多制藥公司看到了GLP-1類藥物的開發(fā)前景。最終，丹麥制藥公司諾和諾德成功將GLP-1在體內(nèi)的半衰期延長至十幾個小時，推出的利拉魯肽針劑只需一天注射一次。后來，該公司又開發(fā)出只需每周注射一次的司美格魯肽。這兩種藥物先后經(jīng)FDA批準，用于2型糖尿病患者的血糖管理和減重。
安全、高效、使用方便，甚至還有數(shù)據(jù)證明對心血管有益，司美格魯肽的“神藥”光環(huán)越來越閃亮。在埃隆·馬斯克等知名人士的推崇下，越來越多人對司美格魯肽的神奇療效心動：不用辛苦運動，也不用刻意節(jié)食，就能迅速“躺瘦”，這是多么的美妙！
“但是，司美格魯肽畢竟是一種處方藥，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。”王明偉提醒，中國目前僅批準將司美格魯肽用于2型糖尿病的治療。即使在美國，司美格魯肽的適應(yīng)癥也僅擴大到肥胖癥，“關(guān)于肥胖癥，醫(yī)學(xué)上是有一系列診斷指標的，并非你覺得自己胖，就可以用它來減肥”。
在司美格魯肽的藥品說明書上，列出了主要不良反應(yīng)：“臨床試驗最常報告的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)疾病，包括惡心（十分常見）、腹瀉（十分常見）和嘔吐（常見）。”所謂“十分常見”，即在10名用藥者中至少有1人報告了該不良反應(yīng)；“常見”指的是在100名用藥者中有1人報告。
“由于司美格魯肽需要長期用藥，對普通人來說，你能否忍受持續(xù)存在的惡心？或經(jīng)常工作到一半，因突發(fā)嘔吐感而沖去洗手間……”王明偉還提到，胃腸道蠕動的持續(xù)抑制，不僅可能導(dǎo)致便秘，還會對人的精神狀態(tài)產(chǎn)生影響。而且，一旦停用司美格魯肽，體重的反彈是不可避免的，甚至還會超過用藥前。因此，“如果不是為了長期治療2型糖尿病，人們在是否選擇司美格魯肽這一問題上，是需要慎重權(quán)衡實際收益和潛在風(fēng)險的。”
在王明偉看來，GLP-1類藥物的很多益處，是通過控制糖尿病和體重獲得的。而通過改變生活方式，加強運動、健康飲食，同樣可以達到減重目標。有研究表明，經(jīng)常食用牛油果、雞蛋、堅果和橄欖油，可促進體內(nèi)的GLP-1分泌。
更多“升級版”減肥新藥已在研發(fā)中
鑒于GLP-1類藥物在治療2型糖尿病和控制體重方面的顯著作用，美國FDA已批準多種相關(guān)藥物上市，包括艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽、阿必魯泰、利司那肽、司美格魯肽和替爾泊肽。
在司美格魯肽登上“藥王”寶座之前，全球已有多家制藥公司從GLP-1單靶點藥物開發(fā)轉(zhuǎn)向雙靶點和多靶點的新藥開發(fā)，以追求更佳的減肥效果和更小的副作用。
“GLP-1的小伙伴，如葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG），都在調(diào)控胰島素分泌、血糖和脂代謝方面扮演著重要角色。”王明偉介紹，一些雙靶點藥物在控制血糖的同時，還能發(fā)揮其他作用，增強藥效。
去年11月，美國FDA批準禮來公司的替爾泊肽上市，成為同類上市產(chǎn)品中首個雙靶點激動劑肥胖治療藥物。作為一種GIP受體和GLP-1受體雙重激動劑，替爾泊肽通過激活GLP-1受體來減少饑餓感，進而控制飲食、降低熱量攝入，而激活GIP受體可進一步增加能量消耗。2022年5月，F(xiàn)DA批準替爾泊肽作為飲食和運動的輔助療法，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。據(jù)報道，在為期72周、每周一次的治療后，該藥幫助肥胖者體重減輕了22.5%，這一效果超過了司美格魯肽。
此外，還有三受體激動劑“瑞他魯肽”也在研發(fā)中。去年7月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的瑞他魯肽Ⅱ期臨床研究表明，瑞他魯肽作為目前唯一的三激素受體激動劑，表現(xiàn)出最高24.2%的減重幅度，幾乎達到了減重手術(shù)的效果。
“也有不少藥企在小分子藥物的方向上努力。”王明偉解釋，多肽類藥物一般需要冰箱冷藏，小分子口服藥會更加方便，但后者的研發(fā)也面臨不少挑戰(zhàn)，目前療效和安全性大都很難與多肽藥物媲美。
王明偉相信，隨著“減肥神藥”的不斷完善和發(fā)展，未來人類一定能找到一種便捷而安全的方式，解決肥胖帶來的健康問題。
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