生命科學學院季雄團隊揭示INO80/SWR復合物通過BRD2和染色質景觀調控Pol II轉錄起始
先前的研究揭示了INO80/SWR復合物（包含INO80、P400/TIP60和SRCAP）的公共亞基RUVBL1/2作為分子伴侶和轉錄共激活因子，能夠在啟動子區域直接促進RNA聚合酶II（Pol II）轉錄工廠的形成（Nat Commun，2022）。然而，INO80/SWR復合物目前已知的主要功能是調控組蛋白變體H2A.Z的動態過程，包括其插入、乙酰化以及移除。H2A.Z通常位于基因的+1核小體位置，并被視為Pol II轉錄過程中的關鍵障礙。因此，領域內一般認為INO80/SWR通過調控H2A.Z的占位，協助Pol II克服這一障礙。然而，這一觀點所涉及的因果關系及其精細調控機制，至今尚未明確闡釋。
論文截圖
2025年9月18日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心季雄團隊在Nucleic Acids Research發表了題為“INO80/SWR remodelers regulate Pol II transcription through BRD2 and chromatin landscape”的研究論文。在本研究中，季雄團隊首先鑒定了受INO80、P400與SRCAP復合物直接調控的靶基因。在機制層面，研究發現H2A.Z在核小體上的占位并不能充分解釋INO80/SWR對靶基因的調控作用；然而，該過程很可能是通過BRD2介導的Pol II轉錄起始調控來實現的。此外，研究進一步闡明了INO80、P400和SRCAP復合物之間的相互調控關系：INO80能夠協助招募P400和SRCAP，而P400和SRCAP對INO80的染色質占位未見顯著影響。
研究發現，INO80、P400和SRCAP復合物的降解均會導致Pol II在啟動子和基因體的占位發生顯著變化，并引起一系列基因的轉錄下調。進一步分析發現，不同復合物的直接靶基因功能存在差異：INO80靶基因主要涉及染色質組織，P400與DNA復制和細胞分裂相關，SRCAP則富集于DNA修復和纖毛相關基因。
機制上，研究團隊通過機器學習，染色質免疫沉淀質譜，蛋白質鄰近標記技術發現INO80/SWR復合物與H2A.Z乙酰化識別蛋白BRD2存在密切調控關系，通過IP和BRD2 ChIP-seq進一步證明INO80/SWR復合物與BRD2相互作用，并促進其在染色質上的占位，從而闡明了該復合物對Pol II轉錄調控的具體途徑。
此外，研究還揭示P400與SRCAP的降解會導致H2A.Z乙酰化水平明顯下降，而INO80的降解則影響其他組蛋白變體H3.3在核小體上的占位。這些結果表明，INO80/SWR復合物通過調控H2A.Z及相關組蛋白修飾，重塑染色質景觀，從而調節Pol II的轉錄活性。
哺乳動物細胞中INO80/SWR重塑酶調控其直接靶基因轉錄激活的模型示意圖
總體而言，本研究揭示了INO80/SWR染色質重塑復合物通過調控BRD2結合和染色質景觀來精細控制Pol II轉錄的分子機制。該工作不僅深化了對Pol II轉錄調控網絡的理解，也為發育與疾病相關的基因表達調控研究提供了新的思路。
季雄和王輝（生命科學聯合中心博士后，現為四川農業大學副教授）是該論文的共同通訊作者。北京大學生命科學學院博士研究生劉美彤（2022級），已畢業博士許杞欽和王輝副教授是該論文的共同第一作者。天津醫科大學張鍇教授為組蛋白質譜工作提供了重要幫助。該工作得到國家自然科學基金原創探索項目、北大-清華生命科學聯合中心、核糖核酸北京研究中心（BEACON）、啟東創新基金、成都研究院前沿創新基金、基因功能研究與操控全國重點實驗室、細胞增殖與分化教育部重點實驗室和科技部國家重點研發計劃的資助。感謝北京大學鳳凰工程多個儀器平臺對該研究的大力支持。
季雄課題組長期從事RNA聚合酶非經典功能調控研究，主要集中在RNA聚合酶亞基未知功能調控、分子探針和生物計算等方向，近年成果發表在Cell（2023）、Molecular Cell（2022，2023）、Nature Communications（2022，2025）、Nucleic Acids Research（2023，2024，2025）、Genome Biology（2020，2022）、Cell Reports（2023）、Cell Discovery（2020）、CMLS（2022）、iScience（2022）、Transcription（2023）、STAR Protocol（2023a，2023b）等雜志上，為選擇性基因表達調控提供新的假說。歡迎感興趣的博士后和研究生聯系并申請加入。
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