北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍院士、趙翔宇教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型免疫調(diào)控細(xì)胞亞群
近日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science Advances刊發(fā)北京大學(xué)人民醫(yī)院的研究成果。該研究首次在健康人體內(nèi)鑒定出一類具有天然免疫調(diào)節(jié)功能的CD8+T細(xì)胞亞群（CD8Trp），揭示了免疫系統(tǒng)調(diào)控的新機(jī)制，為異基因造血干細(xì)胞移植后移植物抗宿主病（GVHD）防治、自身免疫性疾病干預(yù)及腫瘤免疫治療提供了新靶點(diǎn)。北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科副研究員郭惠東，博士生王碧霞、吳志桂為本文共同第一作者。北京大學(xué)血液病研究所所長(zhǎng)，國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任黃曉軍院士，北京大學(xué)人民醫(yī)院副院長(zhǎng)趙翔宇教授為本文通訊作者。
論文封面
發(fā)現(xiàn)：免疫系統(tǒng)的隱秘“調(diào)節(jié)者”CD8 Trp
自20世紀(jì)70年代調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，CD4+FoxP3+Treg的免疫抑制功能已被廣泛研究。然而，占人體T細(xì)胞總量30%—40%的CD8+T細(xì)胞群體中，是否存在類似功能的亞群始終未被明確。黃曉軍團(tuán)隊(duì)的研究聚焦于異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）領(lǐng)域，通過(guò)長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，移植后免疫重建成功的患者體內(nèi)，一類特殊的CD8+T細(xì)胞會(huì)顯著擴(kuò)增，且與GVHD發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。
“我們一直在思考，CD8+T細(xì)胞是否只是單純的‘殺手’角色？”郭惠東介紹。“臨床數(shù)據(jù)提示，這類細(xì)胞可能在免疫穩(wěn)態(tài)中扮演更復(fù)雜的角色。”團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)，最終鎖定其身份標(biāo)簽——CD8+HLA-DR+CD27+，并將其命名為CD8 Trp（CD8 Treg precursor）。
CD8 Trp細(xì)胞的表觀基因組特征
研究顯示，CD8 Trp在健康人群外周血中占比約1%，具有以下核心特征：
同時(shí)高表達(dá)共刺激與共抑制分子：穩(wěn)態(tài)水平該亞群呈現(xiàn)出共刺激分子CD28，ICOS與抑制型分子PD-1，TIGIT高水平表達(dá)；具有前體細(xì)胞特征：高表達(dá)TCF7（前體細(xì)胞標(biāo)志物），低表達(dá)T細(xì)胞終末分化標(biāo)志如CD45RA，GZMB等；通過(guò)雙重路徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用：可直接分化為CD8+FOXP3+T細(xì)胞，或間接促進(jìn)CD4 Treg亞群FOXP3表達(dá)上調(diào)，共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。
“這相當(dāng)于在免疫系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一支‘預(yù)備役部隊(duì)’，平時(shí)處于靜息狀態(tài)，關(guān)鍵時(shí)刻迅速擴(kuò)增并主導(dǎo)免疫平衡。”趙翔宇表示，CD8 Trp的發(fā)現(xiàn)為理解免疫調(diào)控機(jī)制提供了新視角。
CD8+HLA-DR+CD27+ T 細(xì)胞的蛋白質(zhì)與轉(zhuǎn)錄組表達(dá)模式
破局：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的精準(zhǔn)突圍
作為全球領(lǐng)先的造血干細(xì)胞移植中心，黃曉軍團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立的“北京方案”已成功解決供體來(lái)源問題。然而，對(duì)于接受造血干細(xì)胞移植的血液腫瘤患者而言，戰(zhàn)勝腫瘤往往只是第一步，更大的挑戰(zhàn)在于如何安全度過(guò)移植后的免疫重建階段。移植物抗宿主病（GVHD）是致命并發(fā)癥，供者來(lái)源的免疫細(xì)胞將患者自身組織視為“敵人”進(jìn)行攻擊，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。傳統(tǒng)免疫抑制劑因缺乏靶向性，抑制GVHD的同時(shí)，也不可避免地削弱了抗白血病效應(yīng)（GVL），導(dǎo)致患者面臨感染和復(fù)發(fā)的雙重風(fēng)險(xiǎn)。多年來(lái)，國(guó)際血液學(xué)界一直在尋找一種能夠精準(zhǔn)調(diào)控免疫平衡的策略。
“CD8 Trp的發(fā)現(xiàn)為精準(zhǔn)調(diào)控提供了可能。”趙翔宇介紹，團(tuán)隊(duì)研究表明，CD8 Trp不僅作為前體細(xì)胞誘導(dǎo)自身分化產(chǎn)生CD8+FOXP3+亞群，同時(shí)間接促進(jìn)CD4 Treg亞群中FOXP3表達(dá)活化，共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。
CD8 Trp 細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞增殖與活化的體內(nèi)外抑制作用
研究證明，CD8 Trp 不僅能抑制排異，還能保留移植物抗白血病（GVL）效應(yīng)，突破了現(xiàn)有療法的局限性，幫助患者更平穩(wěn)度過(guò)移植后的免疫重建期，同時(shí)保持抗白血病的免疫效應(yīng)，提高長(zhǎng)期生存質(zhì)量，有望成為精準(zhǔn)調(diào)控的新策略。
CD8 Trp亞群的發(fā)現(xiàn)不僅填補(bǔ)了長(zhǎng)期以來(lái)人類天然CD8調(diào)節(jié)細(xì)胞缺失的認(rèn)知空白，也為更多免疫治療臨床方案提供了潛在靶點(diǎn)。
對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病，利用CD8 Trp細(xì)胞的天然調(diào)控能力，有望減少免疫系統(tǒng)的過(guò)度攻擊，從根源上改善疾病控制，降低患者對(duì)長(zhǎng)期免疫抑制劑的依賴。
對(duì)于肝臟、腎臟、心臟等實(shí)體器官移植， CD8 Trp細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為未來(lái)設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)的免疫調(diào)控策略提供了可能，延長(zhǎng)移植存活時(shí)間。這項(xiàng)在免疫機(jī)制層面發(fā)現(xiàn)的新“維穩(wěn)機(jī)制”，為免疫調(diào)控研究提供了新思路。
CD8 Trp 細(xì)胞在人源化異基因移植物抗宿主病模型中對(duì)GVHD損傷的抑制作用
健康個(gè)體、異基因造血干細(xì)胞移植后穩(wěn)態(tài)恢復(fù)受者及慢性移植物抗宿主病受者中CD8 Trp細(xì)胞的比例與特征
該項(xiàng)研究成果不僅代表著我國(guó)在免疫學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得重大原始創(chuàng)新，更彰顯了中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家解決世界性醫(yī)療難題的能力與擔(dān)當(dāng)。從“北京方案”開創(chuàng)造血干細(xì)胞移植的“中國(guó)模式”，到CD8 Trp細(xì)胞新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)破解移植后免疫平衡難題，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病團(tuán)隊(duì)始終以臨床需求為導(dǎo)向的自主創(chuàng)新之路。
從跟跑、并跑再到領(lǐng)跑，中國(guó)醫(yī)者將持續(xù)推動(dòng)科技創(chuàng)新，加速?gòu)目蒲邢蚺R床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，讓更多患者受益于科研成果，為健康中國(guó)建設(shè)貢獻(xiàn)更多的“人民智慧”和“人民方案”。
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