亨廷頓舞蹈癥首次采用基因療法治療
一種一次性基因療法有望顯著減緩亨廷頓病（又稱(chēng)亨廷頓舞蹈癥）的進(jìn)展，可能為有史以來(lái)首次治療這種罕見(jiàn)遺傳性腦部疾病鋪平道路。
尾狀核是該基因療法靶向的大腦區(qū)域之一。圖片來(lái)源：KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
據(jù)《自然》報(bào)道，在一項(xiàng)針對(duì)29名處于亨廷頓病相關(guān)衰退早期階段患者的小型試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，直接在大腦中接受高劑量基因療法的參與者在3年內(nèi)疾病進(jìn)展減緩了75%。
總部位于荷蘭阿姆斯特丹的基因治療公司uniQure近日公布的數(shù)據(jù)顯示，這種基因治療的益處在多項(xiàng)臨床指標(biāo)上均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。研究人員觀(guān)察到，接受治療的患者腦脊液中，與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的一種毒性蛋白質(zhì)水平有所降低。基于這些研究結(jié)果，uniQure計(jì)劃于明年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)申請(qǐng)批準(zhǔn)這種治療方法。
“這種基因療法顯然是一大進(jìn)步，數(shù)據(jù)看起來(lái)相當(dāng)不錯(cuò)。”參與該試驗(yàn)的美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家Sandra Kostyk說(shuō)，減緩疾病進(jìn)展可能為亨廷頓病患者延長(zhǎng)幾年壽命，但這并非治愈方法。由于參與者人數(shù)較少且試驗(yàn)結(jié)果尚未正式發(fā)表，她補(bǔ)充說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)被視為初步結(jié)果，“我認(rèn)為我們需要更多時(shí)間和更多數(shù)據(jù)”。
亨廷頓病患者的癥狀通常逐年惡化，多始于35至55歲之間。疾病初期可能表現(xiàn)為輕微協(xié)調(diào)能力喪失或健忘，隨后進(jìn)展為不自主運(yùn)動(dòng)、劇烈情緒波動(dòng)以及記憶和思維能力逐漸衰退。
該病是由亨廷頓蛋白基因中DNA重復(fù)序列過(guò)多引起，導(dǎo)致產(chǎn)生有缺陷的蛋白質(zhì)，逐漸對(duì)大腦造成毒害。目前尚無(wú)針對(duì)這一根本病因的治療方法，遺傳突變者只能使用藥物緩解癥狀。
此前的治療嘗試集中于反義療法，即利用短鏈DNA或RNA減少缺陷亨廷頓蛋白產(chǎn)生的基因靶向策略。該方法在早期臨床研發(fā)中顯示出潛力。但在2021年，一種領(lǐng)先候選藥物在后期試驗(yàn)中失敗——接受該藥物治療的患者狀況反而比安慰劑組情況更差，希望隨之變得渺茫。
這一臨床挫折促使研究人員轉(zhuǎn)向另一種策略：基因治療，旨在提供一次性干預(yù)從源頭上永久沉默或修飾缺陷基因。
uniQure的基因療法采用一種無(wú)害病毒，將編碼微小RNA序列的“配方”直接傳遞到大腦受影響部位的細(xì)胞中。這種微小RNA旨在通過(guò)阻斷該基因編碼的分子指令（即mRNA），來(lái)“套住”有缺陷的亨廷頓蛋白基因，并阻止細(xì)胞產(chǎn)生錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)。一旦遞送成功，其編碼的指令就會(huì)留在細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生治療性微小RNA。微小RNA的發(fā)現(xiàn)去年獲得諾貝爾獎(jiǎng)，盡管該技術(shù)尚未產(chǎn)生任何獲批藥物。
實(shí)施該治療需要進(jìn)行漫長(zhǎng)的手術(shù)，臨床醫(yī)生使用磁共振成像技術(shù)，通過(guò)頭骨上的小孔精確放置套管，將藥物緩慢注入大腦的紋狀體——這是大腦中最早且受亨廷頓病影響最嚴(yán)重的區(qū)域之一。
“這不是一個(gè)小手術(shù)。”Kostyk說(shuō)。盡管大多數(shù)患者能忍受這種療法，未出現(xiàn)其他腦部疾病基因療法中常見(jiàn)的主要安全風(fēng)險(xiǎn)，但有些人還是經(jīng)歷了手術(shù)帶來(lái)的頭痛以及其他并發(fā)癥。
今年早些時(shí)候，一個(gè)具有相似分子設(shè)計(jì)和遞送策略的競(jìng)爭(zhēng)性基因治療項(xiàng)目也進(jìn)入臨床測(cè)試。該項(xiàng)目由生物技術(shù)公司Spark Therapeutics開(kāi)發(fā)，該公司現(xiàn)隸屬于瑞士制藥巨頭羅氏。如果獲得批準(zhǔn)，這兩種療法的人均費(fèi)用預(yù)計(jì)將超過(guò)100萬(wàn)美元，高昂的價(jià)格可能使許多患者無(wú)法負(fù)擔(dān)，并給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)壓力。
盡管存在實(shí)際限制，但uniQure療法有望將疾病進(jìn)展減緩3/4，這使研究人員對(duì)亨廷頓病的治療前景充滿(mǎn)希望：致命的遺傳判決可轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可治療的疾病。
“這感覺(jué)像是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。”美國(guó)辛辛那提大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Andrew Duker說(shuō)。“這是真正證明亨廷頓舞蹈癥可以減緩的第一步。”美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校的神經(jīng)科學(xué)家Kyle Fink補(bǔ)充說(shuō)，“這將為亨廷頓病成為下一代療法的良好候選目標(biāo)奠定基礎(chǔ)。”
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