生命科學學院陸劍課題組揭示果蠅饑餓耐受的遺傳架構和性別差異
盡管雌雄兩性共享絕大部分基因組，但它們在生理結構、激素環境、繁殖策略等諸多方面仍存在顯著差異。同一遺傳變異可能對兩性產生不同的適合度效應，例如僅影響單一性別（性別特異）、對某一性別影響更強（性別偏向），甚至對一性有益而對另一性有害（性別沖突）等。除遺傳因素外，環境變化也可能對兩性適合度產生差異化影響。盡管性別差異早已受到關注，但具有性別依賴效應的遺傳變異如何影響環境適應相關的表型仍有許多未解之謎，例如在適應相關性狀的遺傳架構中，存在性別沖突效應的基因究竟占多大比例？
2025年9月26日，北京大學生命科學學院、核糖核酸北京研究中心陸劍研究組在Science Advances發表題為“Pervasive sex-dependent effects in the genetic architecture of starvation resistance in Drosophila melanogaster”的研究論文。研究聚焦饑餓耐受這一與環境適應緊密相關的表型，使用群體箱對中國不同地點采集的200個黑腹果蠅品系開展了統一的表型篩選與混池測序。研究系統鑒定了與饑餓耐受相關的遺傳變異，揭示了調控區域和蛋白質序列變化在饑餓耐受遺傳架構中的作用，并結合RNA干擾和CRISPR/Cas9對候選基因進行了功能驗證，發現約74%的候選基因表現出性別依賴的表型效應，其中12個基因還存在性別沖突的表型效應。
研究首先基于課題組前期開發的群體箱混合分選測序方法（Chen et al ., 2024），在中國多地區采集的200個黑腹果蠅單雌系中篩選出與饑餓耐受相關的SNP位點。該方法在統一實驗條件下對不同遺傳背景的果蠅進行表型分選，結合混池測序與統計分析，揭示了自然群體中既有變異與表型之間的關聯（圖1）。
圖1. 群體箱混合分選測序方法示意圖
研究共鑒定出57,433個與饑餓耐受顯著相關的SNP。在不同饑餓耐受表型的樣本中，這些SNP的等位基因頻率差異隨表型分化程度加大而逐漸擴大，表明饑餓耐受具有多基因微效的遺傳架構。進一步分析顯示，與饑餓耐受關聯最顯著的SNP所涉及的基因中，富集了之前自然群體研究中鑒定的受正選擇的基因（Chen et al . 2024），提示這些基因可能參與了環境適應。功能注釋分析表明，饑餓耐受相關位點顯著富集于蛋白質編碼區、部分轉錄因子結合位點，以及H3K4Me3、H3K4Me1等轉錄激活相關組蛋白修飾區域，而在異染色質區域（如HP1結合區）則顯著稀少（圖2）。
圖2. 黑腹果蠅饑餓耐受的遺傳架構
在饑餓耐受相關位點中，研究關注到胰島素樣受體信號通路中的關鍵基因Lnk的一個錯義突變V58M，該位點在其他果蠅物種中高度保守，但在黑腹果蠅自然群體中存在多態性，其頻率與緯度呈正相關，提示該變異可能參與環境適應。通過CRISPR/Cas9構建Lnk-M和Lnk-V兩種轉基因果蠅品系，研究發現Lnk-M基因型的果蠅饑餓耐受性顯著增強，且在雌性中表型效應更為突出（圖3）。
圖3. Lnk基因的V58M突變對饑餓耐受的影響
研究用RNA干擾敲低實驗對131個候選基因進行了功能驗證。RNA干擾實驗表明，在77個敲低不致死的候選基因中，85.7%（66個）的基因影響饑餓耐受表型，其中49個基因表現出性別依賴的表型效應，包括12個表現出性別沖突效應的基因，這些基因敲低后增強了雌性饑餓耐受能力，降低了雄性耐受能力（圖4）。進一步研究表明，這種性別依賴的表型效應無法通過基因的性別偏向性表達或雌雄中敲低效率差異解釋。研究還發現部分候選基因具有多效性，例如，著名的殺蟲劑抗性基因Ace的高表達原本與更強的抗藥性相關，但其敲低卻增強了饑餓耐受能力；同樣，抗感染相關基因St3的敲低也顯著提高了饑餓耐受能力。這表明饑餓耐受相關基因的演化可能受到多種自然選擇壓力的影響。
圖4. RNA干擾實驗驗證候選基因的表型效應
綜上所述，該研究系統揭示了黑腹果蠅饑餓耐受的多基因微效遺傳架構，并通過大規模RNA干擾與表型分析，首次量化了性別依賴效應在該性狀相關基因中的廣泛存在。該研究成果為理解適合度相關性狀的基因型-表型關聯、以及遺傳背景、性別差異與基因多效性在性狀演化中的作用提供了新視角。
陸劍為本文的通訊作者。北京大學生命科學學院博士后陳俊豪、已畢業博士劉晨露和博士研究生李偉軒是該論文的共同第一作者。該工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委員會、北京市自然科學基金委員會、云南省西南聯合研究生院科技專項、核糖核酸北京研究中心（BEACON）、基因功能研究與操控全國重點實驗室等項目和機構的支持。
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