提出好問題，才是科學(xué)研究的根本
人工智能時(shí)代，提問能力越來越重要，當(dāng)我們需要和人工智能“共事”時(shí)，我們提出的問題“聰明”與否，也許決定了我們的“同事”聰明與否。在科研領(lǐng)域，提出一個(gè)好問題更為重要，直接關(guān)乎項(xiàng)目的成敗，關(guān)乎創(chuàng)新的根本。
那么，如何提出好的科學(xué)問題？
這不僅需要具備批判性思維，而且在信息爆炸、技術(shù)快速迭代的當(dāng)下，更需要科研人員沉得住氣、靜得下心、坐得了“冷板凳”，堅(jiān)持對(duì)科學(xué)理性發(fā)問，并且要突破自我識(shí)別真正的好問題，而不是一味地跟隨“潮流”。
——編者
一項(xiàng)科研成果的重要性，往往在這個(gè)課題被提出的第一時(shí)間就已經(jīng)決定了。能否提出根本性的好問題，是區(qū)分優(yōu)秀科學(xué)家與偉大科學(xué)家的分水嶺。比如，數(shù)學(xué)上著名的“哥德巴赫猜想”，引領(lǐng)了一代代科學(xué)家孜孜不倦地追尋答案，而在1742年提出這個(gè)猜想的哥德巴赫顯然是偉大的數(shù)學(xué)家。
所以，做科學(xué)研究，會(huì)提問題、提好問題是開端、也是根本。
提問能力，將成為每個(gè)人必備的能力
科學(xué)的發(fā)展，正促使提問能力成為每個(gè)人必須具備的能力。從科研來看，毋庸置疑，提出好的科學(xué)問題是創(chuàng)新的根本，當(dāng)下，隨著學(xué)科之間的界限越來越模糊，學(xué)科交叉融合越來越重要——在此背景之下，發(fā)現(xiàn)好的科學(xué)問題的能力非常重要。
就以我所在的復(fù)雜體系多尺度研究院來說，這一研究院正是多學(xué)科交叉融合的產(chǎn)物。現(xiàn)代科學(xué)研究，本來就要處理復(fù)雜多體系。在復(fù)雜多體系之下，往往會(huì)有尺度的問題產(chǎn)生，簡言之，一是時(shí)間尺度，一是空間尺度。不論是自然科學(xué)還是社會(huì)科學(xué)，都是包含不同時(shí)間尺度和空間尺度的體系，同時(shí)每一個(gè)體系的時(shí)間尺度和空間尺度又有著強(qiáng)關(guān)聯(lián)。
所謂空間尺度，就是關(guān)于大大小小的問題。就拿我們?nèi)梭w來說，雖然塊頭不大，卻有各種空間尺度的構(gòu)成成分，比如原子、細(xì)胞等。至于時(shí)間尺度，則是關(guān)于快快慢慢的問題。比如，電子的轉(zhuǎn)移；人的壽命也關(guān)乎小時(shí)間尺度和大時(shí)間尺度；至于人類的歷史，那就是更大時(shí)間尺度和空間尺度的問題了。
由此可見，每一個(gè)時(shí)間尺度、每一個(gè)空間尺度都會(huì)有其故事，而在這樣的背景下從事研究，如何在復(fù)雜體系之中尋找到突破口，不僅考驗(yàn)科學(xué)家的科研能力，更考驗(yàn)發(fā)現(xiàn)問題、提出問題的能力。
伴隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，善于提出好問題這一能力即便在日常生活中，也變得前所未有的重要。
一個(gè)簡單的故事，也許可以給大家以啟發(fā)。自從ChatGPT誕生以來，我們?cè)诠ぷ髦芯烷_始使用這一新利器了。我所在的復(fù)雜體系多尺度研究院榮譽(yù)院長、2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主邁克爾·萊維特可說是使用Chat GPT頻率最高的人。從ChatGPT誕生至今短短一年多時(shí)間，他大約已經(jīng)向ChatGPT提出了4萬多個(gè)問題，他的結(jié)論大致是：ChatGPT最大的特點(diǎn)是你笨它也笨，你聰明它也聰明。也就是說，它的智能程度取決于你的提問能力。
具備批判性思維和堅(jiān)定信念，方能提出好問題
青年科學(xué)家是未來的希望，歷史上許多重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)都出自年輕人之手。對(duì)于年輕人來說，在決定從事科學(xué)研究的那一刻起，就應(yīng)該明白自己的出發(fā)點(diǎn)究竟是什么，是出于對(duì)科學(xué)的熱愛還是為了功利性的目的。這也是每一個(gè)年輕人必須直面的問題。
在一個(gè)信息和技術(shù)爆炸的時(shí)代，做科學(xué)研究特別是基礎(chǔ)研究，尤其需要沉得住氣、靜得下心、坐得了“冷板凳”，這對(duì)于年輕人來說并不容易。在面臨著非常困難的科學(xué)問題時(shí)，有些人很容易陷入迷茫、焦慮，甚至喪失了最初的熱愛，更不用說真正靜下心來去思考、去發(fā)問。
也正是基于這樣的現(xiàn)實(shí)，對(duì)年輕的科研人員來說，除了具備批判性思維之外，還必須具備堅(jiān)定不移的信念，這樣才可能提出好問題，實(shí)現(xiàn)科研突破。
2005年，澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫因發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌及其在胃炎和胃潰瘍中的作用，被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這個(gè)諾獎(jiǎng)背后的故事令人唏噓。要知道，他們提出的假設(shè)與當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)完全矛盾，由于未被同事和學(xué)術(shù)界認(rèn)可，他們難以獲得研究資金和支持，不得不依靠有限的資源進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。為了證明假設(shè)，巴里·馬歇爾進(jìn)行了自我實(shí)驗(yàn)：他喝下含有幽門螺旋桿菌的培養(yǎng)液，導(dǎo)致急性胃炎，通過抗生素治愈了自己。
這一實(shí)驗(yàn)為他們的理論提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。他們的研究不僅改變了胃潰瘍和胃炎的治療方法，還對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。
做科學(xué)不是做“網(wǎng)紅”，熱點(diǎn)問題未必就是好問題
在強(qiáng)調(diào)會(huì)提問題，努力提出好問題的同時(shí)，我們還要特別指出一點(diǎn)：熱點(diǎn)問題未必就是好問題。
就以我的經(jīng)歷而言。2018年我剛回國時(shí)，AlphaFold還沒有掀起風(fēng)浪，但僅僅兩年之后，AlphaFold2的出現(xiàn)瞬間引起了一波計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)的革命性高潮。一夜之間，從科學(xué)界到產(chǎn)業(yè)界甚至投融資界，都在熱烈討論這一學(xué)科領(lǐng)域的變革。當(dāng)時(shí)甚至有媒體問我，傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家是不是要失業(yè)了。
但實(shí)際上，傳統(tǒng)生物學(xué)家并不會(huì)失業(yè)，而是得到了新的輔助工具。喧囂之后冷靜下來，我和團(tuán)隊(duì)也提出了一個(gè)問題：AlphaFold2這個(gè)新工具真的解決了所有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的問題嗎？
在熱點(diǎn)之外，我們經(jīng)過深入思索和多次討論后，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題還遠(yuǎn)未被真正解決。舉例來說，由于AlphaFold2主要利用MSA（多序列比對(duì)），把蛋白質(zhì)=結(jié)構(gòu)和生物序列遺傳信息整合到深度學(xué)習(xí)算法中，所以當(dāng)面對(duì)比如孤兒蛋白（找不到其它與其相像的蛋白）這樣的蛋白時(shí)，該模型就無法生效了。因此，我在研究組內(nèi)開始布局對(duì)孤兒蛋白的研究，使用深度學(xué)習(xí)方法來實(shí)現(xiàn)真正的端對(duì)端高精度結(jié)構(gòu)預(yù)測，也就是實(shí)現(xiàn)單序列輸出結(jié)構(gòu)。
而最近發(fā)布的AlphaFold3恰恰與我們團(tuán)隊(duì)的這一思路不謀而合，即弱化MSA對(duì)最終預(yù)測結(jié)果的影響。這也說明，國內(nèi)的科學(xué)團(tuán)隊(duì)在提出問題、尋找科研方向的高度上，完全不亞于國際最頂尖團(tuán)隊(duì)，并且在部分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了超越。
此外，AlphaFold2和AlphaFold3的一個(gè)明顯共性問題是：蛋白質(zhì)的主鏈預(yù)測精度往往優(yōu)于側(cè)鏈的預(yù)測精度，這也是目前全球的主流進(jìn)展，即大多研究圍繞主鏈預(yù)測精度的提升來展開。然而就制藥等產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域來說，對(duì)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測不準(zhǔn)的蛋白結(jié)構(gòu)是沒有應(yīng)用價(jià)值的。這是因?yàn)椋鞍踪|(zhì)的三維立體結(jié)構(gòu)由主鏈和側(cè)鏈共同搭建而成，對(duì)于自然界中蛋白質(zhì)所含有的20種氨基酸而言，其主鏈完全相同，而側(cè)鏈則完全不同。但是，區(qū)分氨基酸身份及其化學(xué)性質(zhì)主要依賴側(cè)鏈而定，而且蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)的唯一性也是由氨基酸側(cè)鏈相互作用的特異性而確定，更重要的是藥物分子主要的結(jié)合對(duì)象也是氨基酸側(cè)鏈，總之，側(cè)鏈在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的作用不言而喻。
在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域，自然就包括了主鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測和側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測兩大問題，但兩者的預(yù)測難度卻不盡相同。蛋白質(zhì)的主鏈和側(cè)鏈結(jié)構(gòu)是相互關(guān)聯(lián)的，一般是基于主鏈的構(gòu)象來建側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)，但實(shí)際上，哪怕是基于高精度的自然主鏈構(gòu)象，要準(zhǔn)確預(yù)測側(cè)鏈都相當(dāng)困難。如果主鏈不在自然構(gòu)象上，要用它來建側(cè)鏈結(jié)構(gòu)就更難。
打個(gè)比方。基于高精度的自然主鏈構(gòu)象來建側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，就像站在靜止的船甲板上做金雞獨(dú)立，站穩(wěn)很不容易。如果是基于非自然主鏈構(gòu)象來建側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，那等同于在搖晃的船甲板上做金雞獨(dú)立，難度更大。所以說，預(yù)測側(cè)鏈結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中最后也是最難的環(huán)節(jié)，做不好這一環(huán)，很多事情，包括藥物設(shè)計(jì)都沒法完成。這種精準(zhǔn)預(yù)測能力還可用于解釋基因點(diǎn)突變、基因小片段突變的機(jī)制，為遺傳性疾病研究和治療提供寶貴思路。
針對(duì)這一問題，我?guī)ьI(lǐng)研究組人員開發(fā)了一系列OPUS-Rota側(cè)鏈建模算法，最新提出的OPUS-Rota5蛋白質(zhì)側(cè)鏈建模算法，利用3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取每個(gè)殘基的局部微環(huán)境信息，并利用所開發(fā)的RotaFormer進(jìn)行特征整合，其側(cè)鏈建模精度遠(yuǎn)超目前國際上的其他側(cè)鏈建模算法。
此外，針對(duì)AlphaFold2所預(yù)測的結(jié)構(gòu)，OPUS-Rota5也可以進(jìn)一步進(jìn)行高精度側(cè)鏈優(yōu)化。結(jié)果顯示，經(jīng)過OPUSRota5側(cè)鏈修正后的AlphaFold2預(yù)測構(gòu)象具有更高的分子對(duì)接成功率，這一工作將為小分子藥物的研發(fā)提供強(qiáng)力支撐。
引領(lǐng)方法創(chuàng)新，就是要打破傳統(tǒng)識(shí)別關(guān)鍵問題
AlphaFold2、AlphaFold3等蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測算法，主要預(yù)測蛋白質(zhì)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而如何才能看清楚蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，則是科學(xué)界面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。我們提出了一個(gè)關(guān)鍵問題：我們的研究只能圍繞靜態(tài)構(gòu)象來研究嗎？是否可以嘗試解析動(dòng)態(tài)生物分子結(jié)構(gòu)？尤其是直接從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中抽提結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)信息。
圍繞這一問題，我們?cè)诶鋬鲭婄R數(shù)據(jù)處理上的人工智能算法，不久前取得了突破性的進(jìn)展。OPUS-DSD算法被世界頂級(jí)科學(xué)期刊Nature Methods（《自然-方法》，影響因子47.99）發(fā)表。
傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)測定算法通常假設(shè)冷凍電鏡數(shù)據(jù)中只存在一個(gè)靜態(tài)構(gòu)象，這極大地限制了冷凍電鏡的解析精度和應(yīng)用效果，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確解析蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化。這種方法不僅無法捕捉到蛋白質(zhì)的真實(shí)運(yùn)動(dòng)，也影響了研究者對(duì)蛋白質(zhì)功能的深入理解。
我們的提問和研究，打破了傳統(tǒng)思考的框架，直擊冷凍電鏡技術(shù)在解析生物大分子結(jié)構(gòu)時(shí)的局限性，也明確指出了蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域中一個(gè)極其重要的問題——如何刻畫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化。
大膽的提問，也需要基于實(shí)際的研究基礎(chǔ)。其實(shí)，我們提出的這個(gè)問題，就具有良好的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。因?yàn)槔鋬鲭婄R能夠生成大量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)快照，為解決這一問題提供了豐富的數(shù)據(jù)資源。從這個(gè)新的角度出發(fā)解決問題，不僅能夠提高冷凍電鏡的解析精度，還可以重構(gòu)出生物大分子的動(dòng)態(tài)變化，使得研究者能夠更準(zhǔn)確地捕捉到生物大分子的真實(shí)結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)行為。
OPUS-DSD算法通過深度結(jié)構(gòu)解開纏結(jié)來提取冷凍電鏡數(shù)據(jù)中的動(dòng)態(tài)信息，顯著提升了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)測定的精度。這個(gè)創(chuàng)新性解決方案不僅解決了長期存在的技術(shù)難題，還為藥物設(shè)計(jì)等應(yīng)用提供了新的工具和方法，幫助解決藥物設(shè)計(jì)中因目標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)不準(zhǔn)而導(dǎo)致的新藥研發(fā)失敗問題。
此外，我們還采用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法研究蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)。在美國，有一家知名的計(jì)算機(jī)公司，就專門建設(shè)了超級(jí)計(jì)算機(jī)Anton，針對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析這一用途。
我們沒有像這家公司那樣龐大的資源來做超算機(jī)，但可以把眼光放在算法的創(chuàng)新上，算力不足可以算法來補(bǔ)。幾年以前，我就開始帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)以分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法來研究蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，在精度上超越了超級(jí)計(jì)算機(jī)Anton。如今，我們利用研究組內(nèi)之前所積累的技術(shù)，布局將人工智能與分子動(dòng)力學(xué)模擬整合起來。該項(xiàng)研究繼續(xù)發(fā)展下去，我們可以借助這種動(dòng)態(tài)方法進(jìn)一步提高蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)建模精度。
可以看出，識(shí)別關(guān)鍵問題并提出明確的研究方向，在科學(xué)研究中至關(guān)重要。這不僅為研究提供了明確的目標(biāo)和方向，還激發(fā)了創(chuàng)新思維，推動(dòng)了技術(shù)進(jìn)步和實(shí)際應(yīng)用的發(fā)展。科學(xué)研究的進(jìn)步離不開提出問題這一重要環(huán)節(jié)，正是通過不斷提出和解決關(guān)鍵問題，科學(xué)家們才能推動(dòng)學(xué)科的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步。
（作者為復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長）
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