腦科學轉化研究院舒友生團隊發現孤獨癥高風險基因SCN2A的致病機制并提出藥物干預新策略
孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種成因復雜的神經發育疾病，全球發病率約為1%。ASD以社交興趣匱乏、語言溝通困難和重復刻板行為等為核心癥狀，嚴重影響患兒的學習和適應能力，也為家庭和社會帶來了沉重負擔。ASD具有明顯的遺傳特征，目前已發現數百個涉及突觸蛋白合成、染色體修飾或轉錄調控等過程的風險基因。此外，還有一類特殊的基因能夠直接調控神經元的興奮性（即產生神經元主要輸出信號——動作電位的能力），如SCN2A。SCN2A編碼電壓門控鈉離子通道α亞基NaV1.2，是腦內豐富表達的鈉通道亞型之一，該基因功能的缺失突變是ASD的高風險因素。
復旦大學腦科學轉化研究院舒友生教授團隊在急性分離的前額葉腦片上的工作曾闡明，皮層谷氨酸能錐體神經元的鈉通道亞型在軸突始段呈區域化分布，并發揮不同功能：位于遠端的通道亞型NaV1.6調控動作電位的產生，而位于近端的NaV1.2確保動作電位向胞體和樹突的傳播（Hu et al., Nature Neuroscience, 2009）。在探索SCN2A缺失導致ASD的致病機制方面，以往研究在小鼠模型中也主要聚焦于與社交和執行功能相關的前額葉皮層。然而令人困惑的是，Scn2a的完全缺失反而導致錐體神經元的興奮性異常升高，而更貼近疾病狀態的一半缺失卻會影響動作電位的發放頻率。在行為水平上，前額葉皮層神經元中敲除Scn2a也未引起典型的社交障礙。因此，SCN2A導致ASD的病理機制尚不清楚，成為限制臨床干預和藥物研發的關鍵瓶頸。
2025年7月10日，舒友生團隊在神經科學期刊《神經元》（Neuron）上發表了題為“Selective loss of Scn2a in ventral tegmental area dopaminergic neurons leads to dopamine system hypofunction and autistic-like behaviors”的研究論文。該研究另辟蹊徑，將目光轉向與社交獎賞密切相關的腹側被蓋區（Ventral tegmental area, VTA）。在以往研究中，團隊發現該腦區多巴胺神經元的軸突始段大量表達NaV1.2，因而推測Scn2a功能缺失可能通過影響多巴胺神經元的功能導致孤獨癥樣行為。
研究團隊首先通過免疫熒光染色結合原位雜交技術，發現Scn2a是VTA區域多巴胺神經元中表達水平最高的鈉通道亞型。隨后，研究團隊在這些神經元中條件性敲除Scn2a，發現細胞興奮性顯著降低，包括自發放電頻率下降，動作電位電壓閾值升高、幅值降低和最大去極化速率變慢。同時，少部分多巴胺神經元（約17%）甚至完全喪失了動作電位發放能力，表明Scn2a缺失對神經元興奮性的影響具有細胞異質性。但敲除Scn8a（編碼NaV1.6）僅導致多巴胺神經元的放電頻率輕微降低。團隊進一步在多巴胺神經元的胞體和軸突采用雙電極同時記錄，發現NaV1.2對動作電位從軸突至胞體的反向傳播至關重要；其缺失可能導致信號反傳失敗，從而引發胞體和軸突電活動的分離。為了精確定位NaV1.2在多巴胺神經元的分布位置，研究團隊分別記錄了神經元胞體、軸突主干和位于伏隔核軸突末梢的鈉電流，發現NaV1.2廣泛分布在胞體-軸突軸上。為了評估NaV1.2在軸突末梢對多巴胺釋放的直接作用，研究團隊在包含伏隔核的活體腦片上，利用多巴胺熒光探針進行成像，發現Scn2a缺失顯著降低了多巴胺的釋放水平。在行為層面，VTA多巴胺神經元特異性缺失Scn2a的小鼠表現出明顯的孤獨癥樣行為，包括過度活躍、突出的重復轉圈行為、焦慮水平不足、主動社交減少和社交新異性缺失。在社交新異性識別范式中，Scn2a條件性缺失小鼠在與陌生小鼠社交互動時，不僅伏隔核的多巴胺釋放顯著減少，且在社交適應過程中缺乏相應的動態變化，提示社交障礙與多巴胺功能不足密切相關。
借鑒左旋多巴治療帕金森病的策略，研究團隊推測，相似的治療可能有助于改善小鼠的孤獨癥樣行為。在Scn2a條件性缺失小鼠上，團隊首先采用光遺傳技術檢測了不同劑量的左旋多巴對多巴胺釋放的影響，發現適量的左旋多巴可在伏隔核同時顯著增強基底水平的多巴胺釋放和光刺激誘發的釋放。意外的是該劑量左旋多巴對小鼠的運動異常無明顯效果，但能顯著緩解其核心非運動的孤獨癥樣行為障礙，包括改善焦慮不足、恢復社交新異性偏好以及增強新異性識別能力。重要的是，在更能模擬人類疾病狀態的全身性Scn2a雜合缺失小鼠中，研究團隊同樣觀察到了運動增多、焦慮不足、主動社交減少和社交新異性缺乏的行為特征，并且左旋多巴對非運動癥狀有顯著的改善效果。
該研究揭示了NaV1.2在多巴胺神經元中調控動作電位發放和多巴胺釋放的關鍵作用。首次發現Scn2a在VTA區域多巴胺神經元的特異性缺失可引發重復轉圈行為和社交障礙，并在Scn2a雜合缺失小鼠上觀察到類似的社交缺陷。同時，研究證實左旋多巴能夠有效改善這些小鼠的核心非運動的孤獨癥樣行為（圖1）。這些研究結果共同表明，多巴胺系統功能障礙是SCN2A功能缺失突變導致ASD的關鍵病理機制，多巴胺替代療法有望成為干預此類甚至多巴胺功能不足所致ASD的有效臨床手段，但其療效還需進一步探索和臨床驗證。
圖1. Scn2a缺失導致孤獨癥樣行為的神經機制以及左旋多巴的治療作用
復旦大學腦科學轉化研究院舒友生教授為論文的通訊作者。課題組博士生李俍和博士生黃琦為論文共同第一作者。復旦大學腦科學轉化研究院李博課題組博士生胡家豪、中科院腦智卓越創新中心何杰課題組金夢夢博士、北京大學李毓龍課題組卓一洲博士等為論文做出了重要貢獻。本研究得到了國家自然科學基金、科技創新2030-重大項目以及上海市優秀學術/技術帶頭人項目等支持。
原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)00434-9
本文鏈接：http://knowith.com/news-3-3271.html腦科學轉化研究院舒友生團隊發現孤獨癥高風險基因SCN2A的致病機制并提出藥物干預新策略
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