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生物醫學交叉研究院襲榮文團隊發現新型干細胞維持腸道特絡細胞的穩態和再生

清華大學

發布時間：2025-09-30 10:13:49 2次瀏覽

清華新聞網9月28日電 哺乳動物小腸是由腸壁組成的多層管腔結構。作為消化和吸收食物的關鍵場所，小腸的功能主要依賴于黏膜層中快速更新的腸道上皮，而腸道上皮的快速更新則依賴于位于隱窩底部不斷增殖并向絨毛方向分化的腸道干細胞。

為了維持腸道干細胞的穩態，隱窩周圍形成了復雜的腸道干細胞組織微環境（niche）。特別是由各種間充質細胞提供的WNT和BMP等信號，在腸道干細胞的自我更新和分化中發揮著重要作用。其中，一類名為特絡細胞（telocyte）的間充質細胞緊密依附于腸道上皮之下。它們有特征性的細長的細胞質突出，并相互連接形成網狀細胞層，附著于上皮的基底側。特絡細胞在腸道干細胞微環境中發揮重要作用，但它們自身在腸道中的形成與發育過程，以及細胞的穩態維持機制仍然不清楚。

9月26日，清華大學生物醫學交叉研究院襲榮文團隊在《發育細胞》（Developmental Cell）上在線發表題為“表達lmo3的峽周祖細胞維持哺乳動物腸遠端細胞生態位的更新和修復”（Lmo3-expressing peri-isthmus progenitor cells sustain renewal and repair of the mammalian intestinal telocyte niche）的研究論文。研究首次發現一群位于哺乳動物腸峽部（isthmus）的特絡細胞祖細胞（telocyte progenitor cells，簡稱TeloPCs）負責腸道特絡細胞的穩態維持和再生。

在胚胎發育過程中，小腸絨毛在E14.5至E15.5（圖1）初步形成，而絨毛間隙（intervillus）的區域則在出生后逐漸內陷，形成腸道隱窩。為了探究腸道特絡細胞的發育過程，研究團隊對E12.5至E19.5的小鼠小腸進行了單細胞轉錄組測序，解析了包含特絡細胞在內的多類間充質細胞的動態發育過程。從E13.5開始，發育早期的特絡細胞逐漸形成兩個telocyte亞型，分別在絨毛周圍和絨毛間隙周圍表達不同的微環境因子，建立了初步的腸道干細胞微環境。

圖1.發育早期的特絡細胞通過形成絨毛周圍和絨毛間隙周圍特絡細胞，構建了初步的腸道干細胞微環境

通過構建Lmo3-Cre^ERT2; Ai6小鼠，研究人員成功標記了發育時期絨毛周圍的特絡細胞。理論上，表達Lmo3的特絡細胞應僅代表一群特絡細胞亞類，但當研究人員利用Lmo3-Cre^ERT2; Ai6小鼠進行譜系追蹤時，發現這群最初位于絨毛頂端的細胞竟然能在胚胎發育過程中逐漸產生絨毛間隙周圍的特絡細胞。通過對這些譜系追蹤到的子細胞進行單細胞測序，并與E12.5至E19.5來源的特絡細胞單細胞測序數據進行對比，進一步證明了這些位于絨毛頂端的Lmo3⁺特絡細胞能夠產生腸道內所有的特絡細胞亞型，表明位于絨毛頂端的Lmo3⁺特絡細胞具有細胞多能性是出生后小鼠腸道內隱窩和絨毛周圍所有特絡細胞的來源。

研究人員在出生后兩個月的成年小鼠中標記了這群腸峽部周圍的Lmo3⁺特絡細胞，并通過長期的譜系追蹤發現，這些最初位于腸峽部周圍的Lmo3⁺特絡細胞能夠緩慢地產生并更新隱窩周圍和絨毛周圍的特絡細胞。根據對細胞遷移過程的分析，一次完整的特絡細胞層的更新大約需要6到12個月的時間。因此這些細胞代表了一類相對靜態的多能干細胞，研究人員將它命名為特絡細胞祖細胞（telocyte progenitor cells，簡稱TeloPCs）。

圖2.腸峽部周圍的Lmo3⁺特絡細胞通過緩慢增殖與遷移，產生隱窩周圍與絨毛周圍的特絡細胞，從而維持了腸道內特絡細胞的更新

為了研究TeloPCs是否具備類似功能，研究人員通過建立輻射引起的腸道損傷修復模型，并結合可遺傳誘導的白喉毒素靶向殺傷系統（Lmo3-Cre^ERT2;Ai6;Rosa26-DTA）進行了實驗。通過往小鼠腹腔內注射白喉毒素以殺傷隱窩周圍的特絡細胞，發現隱窩周圍特絡細胞的缺失可導致腸道干細胞的標記基因Olfm4的表達降低或消失，表明TeloPCs產生的隱窩周圍特絡細胞參與調控腸道干細胞的自我更新。

綜上所述，研究發現了一群位于哺乳動物腸峽部周圍的Lmo3⁺TeloPCs。這些TeloPCs在穩態情況下通過緩慢增殖與遷移，維持腸道特絡細胞的緩慢更新；而在腸道損傷后，它們則通過快速激活，迅速重建特絡細胞層這一重要的腸道干細胞微環境組分，以維持正常的腸道干細胞的自我更新與分化過程。這一發現可能為進一步理解腸絨毛形態發生機制提供新的研究思路，同時也為探索間充質細胞在腸道炎癥和腸道腫瘤等疾病中的作用開辟了新的研究方向。