北京大學第三醫院李默團隊研發“醫化交叉”體內蛋白質組標記技術
2025年12月2日，北京大學第三醫院李默教授團隊在《分子細胞》（Molecular Cell）在線發表題為《體內蛋白質組標記技術揭示腫瘤治療新靶點》“In vivo proteomic labeling reveals diverse proteomes for therapeutic targets”的成果。
論文截圖
該研究基于自主產生的APEX2-EGFPf/f小鼠和新型標記底物Btn-Ph-3F，首次成功研發普適化體內蛋白質組原位標記技術（IVPL，in vivo protein labeling），不僅實現了多器官、特定細胞群的高質量體內蛋白質組學描繪，也深度加強了“醫化交叉”的思維范式并推動學科通融。
蛋白質組學作為生命科學與醫學領域的核心技術之一，深化了我們對微觀組學世界的認知。然而，當今絕大多數蛋白質組學研究仍然依賴“離體”樣本。這種“從體外回推體內”的方式，成為后組學時代深入揭示疾病機制與實現精準治療的巨大瓶頸。近年來，多位研究者發表APEX臨近標記相關工作，并嘗試利用AAV等手段在小鼠特定腦區表達標記酶，對神經元和星形膠質細胞進行蛋白質組研究。
然而這些嘗試仍然存在明顯局限：缺乏專用、可廣泛嫁接的基因工程小鼠模型，很難在全身多個器官、不同細胞群體中系統開展體內蛋白質標記；現有底物并非為復雜的哺乳動物體內環境“量身定制”，在血液循環、不同組織酶環境中穩定性和標記效率不足；而對諸如腫瘤外泌體等“外源蛋白”的體內命運，幾乎完全依賴體外分離外泌體后的間接推斷，難以真正回答哪些外源蛋白最終在受體器官中“落地生根”并驅動病理改變。
論文模式圖
本研究中，團隊構建的IVPL小鼠可與任意商業化Cre小鼠雜交，實現空間高度可定制的APEX2-EGFP表達。這一策略本質上將APEX2變成了一個“通用插槽”，為不同研究領域快速“接入”這一平臺提供了高度可及性。與此同時，團隊設計的新穎體內反應底物Btn-Ph-3F在腸道、乳腺等多種復雜組織中均具有良好的穩定性和反應性能。利用IVPL體系，研究者成功獲取了腸上皮、乳腺上皮以及實體瘤中Treg細胞的高質量體內原位蛋白質組數據。
其后，團隊將目光投向了一個長期困擾腫瘤研究領域的問題——外泌體在體內究竟如何重塑遠端器官。過去20年，大量關于腫瘤外泌體的蛋白質組學研究陸續發表，但幾乎全部基于“體外分離外泌體→質譜鑒定”的經典流程。外泌體被受體細胞吞噬后，大部分會沿內吞-溶酶體途徑被降解，只有極少數蛋白可以逃脫這一“命運”并真正參與重塑受體細胞。傳統策略很難鑒定這類痕量的、在體內真正發揮作用的外泌體蛋白質。
團隊通過尾靜脈注射分別給予Luminal-A型（LABC）和三陰型（TNBC）乳腺癌患者來源的外泌體，再在特定時間窗口以Btn-Ph-3F觸發IVPL蛋白質標記，使得只有那些成功被乳腺細胞吞噬并未被降解的外源蛋白，在體內原位被生物素化、被質譜鑒定，再將這一集合命名為“uptake exo-proteome”，即本質上捕捉了“外泌體-受體器官軸線中真正落地的蛋白執行者”。
通過進一步分析，團隊發現外泌體蛋白LDHAL6A實質性驅動TNBC的遠端轉移。敲低TNBC細胞中的LDHAL6A明顯削弱了腫瘤細胞的增殖和侵襲能力；在PDX-及231-小鼠腫瘤模型中，靶向抑制LDHAL6A聯合紫杉醇化療可協同抑制腫瘤生長與肺轉移，相比單藥治療具有更強的抗腫瘤效果。
IVPL技術有望在未來快速擴展到心腦血管疾病、自身免疫病、代謝性疾病以及組織再生與衰老等多個領域，推動研究走向“在體內、在原位、在真實微環境下理解蛋白質和疾病”的新階段。
北京大學第三醫院王琪龍、北京市朝陽醫院姜月寧和北京大學第三醫院畢美玉為該論文共同第一作者。李默為通訊作者。該研究受國家自然科學基金委交叉學部杰出青年科學基金、卓越研究群體、北京市自然科學基金重點項目等資助。
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