馬背上的基因革命：驅動騎乘文明的“密碼”
在人類文明進程中，馬匹的馴化無疑是一場改變世界的革命。從馳騁沙場的戰馬到貫通南北的驛馬，馬背承載了整個人類社會的變遷。
大約5000年前，究竟是什么讓野性難馴的原始馬變成了人類最忠實的伙伴？馬匹的馴化如何重塑了人類歷史？這個困擾科學界已久的謎題，如今被中法科學家合作團隊揭開了關鍵一環。
新疆昭蘇縣濕地公園內，一群伊犁馬似離弦之箭，縱身躍入河中，奮蹄奔騰。袁曦攝
近日，《科學》（Science）雜志發表了這項由法國圖盧茲人類生物與基因組學中心劉雪雪、研究員盧多維克·奧蘭多（Ludovic Orlando）與中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所研究員蔣琳合作研究的成果，揭示了促成人類騎乘革命的關鍵突變GSDMC基因。
《科學》同期發表了英國倫敦瑪麗女王大學教授Laurent Frantz的評論：這項研究利用古DNA分析和小鼠模型實驗相結合的方法，為野馬轉變為可騎乘動物的生物學變化提供了新證據。這一發現揭示了人類如何通過定向遺傳選擇“設計”出適應騎乘的馬匹，為理解動物馴化與人類歷史的協同演化提供了重要參考。
破譯古基因組“天書”：GSDMC基因如何被“選中”
2014年，當年輕的碩士研究生劉雪雪開始她的科研生涯時，她選擇了一個在當時的中國略顯“冷門”的方向——馬匹遺傳學研究。
“當時我們實驗室主要是做羊的。”劉雪雪回憶，她雖然對馬不是特別了解，但覺得挺有興趣。
而她的博士生導師蔣琳看到了這個領域的研究潛力：“其實那時候我們是有很多馬的研究積累的，只是沒有人專門研究這個方向。如果我們團隊當時完全不做馬了，就少了一個重要畜種，是不完整的。”
實際上，當時國外馬的研究團隊非常多。“各個大的組都在做，我看到這種明顯的差距。”蔣琳說。
2021年，論文第一作者劉雪雪注意到奧蘭多團隊發表在《自然》雜志上的一篇論文。該研究通過對比馴化前后的古代馬基因組，發現了兩個有趣的突變位點。“其中一個基因（GSDMC）在人類中已知與腰間盤突出有關，”劉雪雪和當時的博士生導師、論文共同通訊作者蔣琳討論了這篇論文。“我們當時就推測，它會不會也與馬的背部發育有關。”
這個大膽的假設成為了整個研究的起點。研究團隊決定深入探究GSDMC基因在馬匹馴化中的作用，看看它是否與人類的“騎乘變革”有關。
要驗證這個假設，需要強大的數據支持和創新的研究方法。這時候，蔣琳團隊開始了和奧蘭多團隊的合作，劉雪雪以聯合培養的方式前往法國開始了這項研究。
奧蘭多團隊過去十年積累了全球537個古代馬匹的基因組數據，時間跨度從5萬年前到38年前，地理范圍橫跨歐亞大陸。“這些古代基因組是非常珍貴的樣本，它們能夠代表過去幾萬年甚至幾十萬年前的馬及其祖先的生活狀態。”劉雪雪說，這項研究的關鍵創新在于開發了一種新的算法模型，能夠分析不同時間點上基因突變頻率的變化，從而計算出基因選擇的強度和時間。
研究結果令人震驚。GSDMC基因在約4750年前開始受到強烈選擇，到約4150年前已經達到很高頻率。而這個時間恰好也是歷史上馬匹被人類馴化的時間。
“選擇系數高達9.84%，這是一個非常高的強度。作為對比，人類乳糖不耐受相關基因的選擇系數大約只有2%到6%。GSDMC的高強度選擇發生在一段很短的時間內，之后它就固定下來并達到平衡。”蔣琳解釋說，越是重要的位點，對生產越有意義，對動物本身的生存適應和人類后續利用中的重要性狀就越是有利，正向選擇的強度也就越強。
“背部脊柱是軀體關鍵組成部位，因為它必須既承載重量，又允許靈活性以實現高效運動，”論文通訊作者、古基因組學家Ludovic Orlando說。“我們在一個可能影響脊柱結構發育的基因中看到如此強烈的選擇信號，這并不令人意外。”
多重驗證：“小鼠運動場”與“馬保種場”
發現基因突變與馴化時間吻合是一回事，但證明這些突變確實影響了馬的身體結構則是另一項挑戰。由于在馬身上進行基因編輯實驗既昂貴又耗時，幾乎是不可能“任務”，研究團隊選擇了小鼠作為模型動物。
這部分研究成為了項目中最艱難的部分之一。蔣琳回憶道：“我的碩士生賈垚珍都快做崩潰了，有時候一天有十幾個小時都待在動物房里做實驗。”
賈垚珍是論文的共同一作，她在團隊的指導下，嘗試了各種方法測試小鼠的運動能力和負重能力，包括跑道測試等，但都沒有發現實驗小鼠和正常小鼠之間有什么明顯差異。直到他們嘗試了“轉棒實驗”，才取得了突破。
“轉棒實驗就是讓小鼠在一個旋轉的棒子上保持平衡，”蔣琳生動地描述道，“它需要四肢協調運動才能保持平衡。”結果發現，基因敲除的小鼠能夠待很長時間，而對照小鼠很快就會掉下來。
更令人驚訝的是，即使增加轉速或在小鼠尾部掛上相當于體重10%的重量（模擬騎手的負重），突變小鼠仍然表現優異。
這些實驗證明，GSDMC基因的缺失確實增強了實驗小鼠的肌肉力量、運動協調能力和負重能力。
進一步發現，基因敲除小鼠脊柱結構也發生了變化，變得更加平直。這一發現與傳統的育馬智慧不謀而合。“我們在選育馬的過程中，會選育背部比較平直的馬，其負重能力和奔跑能力更好。”蔣琳說，“歷史上選育馬都不喜歡背部塌陷或有明顯彎曲的個體。”
實驗室的證據已經很充分，但研究團隊還需要在真正的馬身上找到證據。這引發了另一項艱巨的任務——在中國各地的馬群中尋找天然的基因變異證據。
“二審只給了我們六周時間，”劉雪雪說，“我們當時都焦慮了，心想完了，這一把要歇了。”研究團隊不得不緊急行動，對900多個中國馬樣本進行基因分型。
“這個突變是一個大的結構變異，不是普通測序就能搞定的。”蔣琳說，全部都是手工做檢測，而且還得用兩種以上的方法驗證。
幸運的是，團隊最終找到了一個保種場，其中有足夠的雜合個體，并且保有完整的體型測量數據。最后他們按時完成了所有驗證工作。
研究團隊還回到現代馬群中驗證GSDMC基因型與馬體型特征的關系。“我們發現這個突變和體長率（體長和體高的比值）顯著相關。”蔣琳說，中國老一輩的馬育種科學家都踐行一個標準——體尺率越大的馬，體型越顯得長方形，其肉用性能就比較好；而體尺率越小，比較方正的馬，其奔跑性能就比較好。
豐富的馬種資源支撐逐漸變熱的研究
這項研究的成功，不僅取決于大量古馬基因組的數據，很大程度上還得益于中國豐富的馬種資源。
由于西方發達的馬匹產業，大多數馬匹都受到了強烈的人工選擇。例如GSDMC基因的突變，在國外的許多馬種中已經幾乎固定，很難找到野生型或雜合子作為對照。“如果沒有我們中國的馬資源作為對照，那么對于這個突變的驗證工作就會缺失一部分。”蔣琳感慨道。
蔣琳告訴《中國科學報》，全球有200多個馬品種，中國有29個地方品種和13個培育品種。
“中國的馬遺傳性狀多樣性獨具特色，是國外一些品種中所沒有的，”蔣琳說，此前他們找到的一些突變位點，在國外其實是找不到的。比如高海拔適應性的EPAS1位點、體型相關基因TBX3，都是在中國馬中保存下來的寶貴的基因資源。
除了騎乘基因GSDMC，這項研究利用原創的分析方法，還從266個候選位點中最終鑒定出13個受到強烈選擇的基因位點。這些突變同樣深刻影響了人類與馬的共同歷史。
其中一個突變甚至更早被選擇，可能與馬的行為密切相關——或許使馬變得更溫順、更易于與人類互動。另一些突變影響了馬的外貌特征，例如與體型增大相關的基因變異在鐵器時代、騎兵初現之后開始受到選擇，并在古代與中世紀持續被優選。
隨著這篇《科學》論文的發表，蔣琳和劉雪雪相信，中國的馬科學研究也許將逐漸熱鬧起來，并在未來的人類與動物共進化研究中發揮更加重要的作用。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adp4581
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