生命學院歐光朔實驗室揭示驅動蛋白-2與鞭毛內運輸復合物耦合的保守機制
清華新聞網9月29日電 纖毛是進化上保守的細胞器，充當關鍵的信號中心，控制從感知到發育模式的各種生理過程。這些天線樣結構的組裝和維持依賴于鞭毛內運輸（IFT），一種由運動蛋白和多亞基復合物介導的雙向運輸系統，可沿著基于微管的軸絲運送貨物。在關鍵馬達中，異源三聚體驅動蛋白-2驅動正向運輸，但其與IFT復合物耦合的分子機制仍未完全解決。
9月17日，清華大學生命學院歐光朔教授課題組在《當代生物學》（Current Biology）發表題為“IFT88-KAP相互作用介導驅動蛋白-2與IFT耦合的保守機制”（IFT88-KAP interaction defines a conserved mechanism for kinesin-2-IFT coupling）的研究論文。該研究通過AlphaFold結構預測、系統突變篩選、線蟲遺傳互補與人類細胞驗證等多項技術，首次揭示IFT88/OSM-5通過其TPR結構域與驅動蛋白-2的KAP亞基ARM重復區形成保守靜電互作界面，直接介導驅動蛋白-2與纖毛內運輸（IFT）機器的耦聯。
研究團隊通過AlphaFold預測篩選IFT復合物亞基與驅動蛋白-2的相互作用，發現IFT88/OSM-5與KAP之間存在高置信度的直接結合界面。進化分析顯示，該相互作用模式在多個模式生物中高度保守。結構建模表明，IFT88的TPR結構域（α5、α7、α9螺旋）與KAP的ARM重復區（α3、α6、α9螺旋）形成電荷互補的嵌入式結合模式。
研究進一步通過系統突變篩選鑒定出核心功能殘基：OSM-5的R246與D250（位于α7螺旋）分別與KAP-1的E177、Y134/R173形成鹽橋和極性相互作用網絡。線蟲突變體回補實驗表明，核心突變（如KAP-1-3M: Y134A/R173A/E177A）雖不影響蛋白質穩定性，但導致驅動蛋白-2無法進入纖毛；而IFT88-2M（R246A/D250A）突變體中驅動蛋白-2同樣滯留于纖毛基部，證實該相互作用特異性調控kinesin-II的招募與激活。研究還發現，外圍靜電相互作用對復合體形成和IFT功能非必需，突顯核心疏水與形狀互補界面在耦聯中的決定性作用。
人類細胞中的功能保守性實驗表明，人源KAP同源突變（Y143A/R181A/E185A）導致其纖毛內信號下降約75%，與線蟲表型高度一致，證明該機制在高等生物中廣泛適用。
研究首次解析了驅動蛋白-2與IFT機器的直接耦合機制，闡明IFT88-KAP作為進化保守的“分子橋梁”在纖毛組裝中的核心作用，為纖毛發生障礙相關疾病的機制研究與靶向干預提供了新理論框架。
驅動蛋白-2的KAP亞基與IFT復合物的IFT88亞基直接相互作用，通過核心相互作用網絡實現驅動蛋白-2對IFT復合物的運輸
清華大學生命學院教授歐光朔為論文通訊作者，生命學院2020級博士生陳廣涵為論文第一作者。研究得到清華-北大生命科學聯合中心、北京生物結構前沿研究中心、清華-IDG/麥戈文腦科學研究院、科技部、國家自然科學基金委等相關機構以及錢塘冠名教授項目的支持與資助。
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