上海專家團隊揭示腫瘤內中性粒細胞重編程路徑
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海市免疫治療創新研究院黃來源團隊解析了腫瘤中性粒細胞的特定分化途徑，同時鑒定出可區分不同分化途徑腫瘤中性粒細胞的表面標志物，有望為靶向中性粒細胞的腫瘤免疫治療提供新靶點和新思路。近日，相關研究成果在最新一期國際期刊《科學》在線發表。
研究成果刊發。受訪對象供圖
中性粒細胞是骨髓和血液中比例最高的白細胞，在機體應對外界感染和損傷的免疫應答中，能夠被迅速招募進入受損組織，發揮關鍵的免疫調節功能。因其壽命很短、難以體外培養，中性粒細胞長期以來是免疫研究的空白。近年研究表明在癌癥等病理情況下，腫瘤組織中的中性粒細胞浸潤程度，與患者免疫治療抵抗和不良預后緊密相關。但腫瘤內中性粒細胞的分化發展途徑及其為促腫瘤功能機制仍未明晰，極大限制了基于中性粒細胞的腫瘤免疫治療靶點研發。
利用單細胞轉錄組測序技術，研究團隊發現原位胰腺癌小鼠模型腫瘤微環境中的中性粒細胞存在T1、T2和T3三個亞群，其轉錄組水平有別于骨髓、脾臟和外周血中性粒細胞。其中，T1和T2分別來自未成熟和成熟中性粒細胞的過渡性群體，經過進一步重編程可融合為終末分化的T3中性粒細胞狀態。腫瘤內未成熟和成熟的中性粒細胞，均帶有T3細胞群的特異性染色質可及性特征和轉錄因子活性，表明不論成熟與否，進入腫瘤組織的中性粒細胞均具有啟動重編程的能力。
研究團隊進一步鑒定出可用于區分腫瘤重編程的T3中性粒細胞的表面標志物dcTRAIL-R1。中性粒細胞進入腫瘤微環境或用腫瘤培養上清處理后，均可上調其dcTRAIL-R1表達，并伴有T3特異性基因特征表達升高。此外，腫瘤內中性粒細胞的半衰期較外周血中性粒細胞顯著增加，而當中性粒細胞進入腫瘤后，其dcTRAIL-R1水平逐漸升高并可維持至少5天，表明T3表型與腫瘤內中性粒細胞壽命延長密切相關。
研究還發現，T3中性粒細胞主要定位于腫瘤內一個獨特的具有乏氧、高糖酵解特征的生態位，表達高水平的血管內皮生長因子α（VEGFα），并能誘導腫瘤核心區域的血管重塑。將T3中性粒細胞與腫瘤細胞共注射可顯著加速腫瘤生長，反之，使用抗dcTRAIL-R1抗體去除T3中性粒細胞或使用抗VEGFα抗體抑制其功能，即可消除T3中性粒細胞群對腫瘤生長的促進作用。此外，T3中性粒細胞基因表達特征與癌癥患者的不良預后之間存在顯著關聯，進一步說明了T3中性粒細胞群在促腫瘤生長中的作用。
經過4年的努力，黃來源研究團隊揭示了腫瘤微環境內中性粒細胞不論其成熟與否均具備適應環境信號的重塑功能，并且可遵循共同的分化路徑匯聚成為一種終末狀態的促腫瘤表型。在腫瘤等病理情況下，中性粒細胞的這種重編程能力會大量產生促血管生成的T3中性粒細胞來支持腫瘤生長。“該成果可能為針對中性粒細胞的新療法奠定基礎，并為中性粒細胞的功能提供了新的見解。”黃來源表示。
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