駱清銘院士團(tuán)隊(duì)：為揭秘腦地圖提供“最優(yōu)解”
鼠腦樣本固定在儀器下方，右邊是一個(gè)金剛石刀頭，每次樣本移動至刀口就會被刨掉薄薄一層，上面的顯微鏡立刻會拍攝一張樣本橫截面的照片。儀器在不停作業(yè)，鼠腦被切成1萬片左右，每片是1微米的厚度，在冷冽的藍(lán)光下，仿佛融入了藍(lán)色海洋。
要搞清楚大腦的工作原理，大腦首先要被“看清”，才能“看懂”。這個(gè)位于武漢的腦圖譜測繪與可視化共享平臺，已被嵌入一個(gè)更高級的“大腦”——“基于形態(tài)與組學(xué)空間信息的細(xì)胞分型全腦測繪系統(tǒng)”。它在國家自然科學(xué)基金委員會重大科研儀器研制項(xiàng)目的資助下，2023年由中國科學(xué)院院士駱清銘團(tuán)隊(duì)成功研制出來。
此前5年，駱清銘很感激這筆經(jīng)費(fèi)的及時(shí)到來，那時(shí)他還在華中科技大學(xué)工作，這也是2019年華中科技大學(xué)有史以來單項(xiàng)經(jīng)費(fèi)額度最高的國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目。“正是因?yàn)檫@個(gè)項(xiàng)目，把我之前的儀器開發(fā)與后續(xù)研究銜接了起來。”
該儀器核心成像組件的工作照片，從左到右依次為成像鏡頭、鼠腦樣本和金剛石刀具。受訪者供圖
駱清銘學(xué)物理出身，在美國做博士后工作期間跟著導(dǎo)師做腦科學(xué)研究。如今，使用廣泛的近紅外成像技術(shù)，就是那時(shí)他的“作品”。
做完這些后，駱清銘明顯感覺到人類對大腦的理解還非常粗淺，腦子里到底有多少神經(jīng)元，860億、1000億、2000億……科學(xué)界至今都沒有一個(gè)統(tǒng)一的答案。
他特別想搞清一個(gè)基本問題——神經(jīng)元在腦里是怎樣連接的。神經(jīng)元是神經(jīng)的基本功能單元，它形似一棵樹，不斷接收信號、傳輸信號。然而，神經(jīng)的連接卻超乎很多人想象，可以從大腦延伸到脊髓，甚至更遠(yuǎn)。究竟其傳輸路徑是怎樣的，那時(shí)候沒有一項(xiàng)技術(shù)能夠看清楚。不僅如此，連測量工具也沒有，他就只能自己造了。
這是一項(xiàng)令人心潮澎湃的挑戰(zhàn)，和他在同一賽道的還有來自世界各地的科學(xué)家。在他之前，相關(guān)領(lǐng)域已有兩種成熟的技術(shù)，分別是磁共振成像、電子顯微鏡。然而，它們都有不可避免的天然缺陷。
磁共振成像的分辨率不高，猶如“霧里看花”，能看到上萬個(gè)神經(jīng)元在一起，卻只是一筆糊涂賬。
電子顯微鏡只能看到局部，好比“盲人摸象”，就像架一座立交橋，只能看見立交橋的局部結(jié)構(gòu)，卻不知道通向哪里。
“我想要設(shè)計(jì)一款工具，既能看得清，又能看得全，就好比‘遙感’，既能看到中國的全貌，又能看到國內(nèi)的任意一間房子。”駱清銘篤定地說。
2000年，當(dāng)他把這個(gè)大膽的想法帶到美國耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家戈登·謝潑德辦公室時(shí)，對方聽了卻倒吸一口涼氣：“這件事非常有意義，但換作是我，沒干出來恐怕就要被單位開除了。”
聽到對方對難度的預(yù)判，駱清銘有些失落，但他還是決定堅(jiān)持下去。他選擇從鼠腦開始。小鼠與人類同屬哺乳綱，在進(jìn)化樹上親緣關(guān)系較近，約90%的基因與人類同源，研究小鼠腦圖譜之于人腦圖譜，就相當(dāng)于通過“簡化版”來探索“復(fù)雜版”。
花了整整10年時(shí)間，他終于開發(fā)出給生物組織拍“3D全身照”的尖端顯微鏡技術(shù)。這款名為MOST的三維顯微鏡尤其擅長捕捉大腦等器官的精細(xì)結(jié)構(gòu)，甚至可以看清神經(jīng)細(xì)胞的連接方式，實(shí)現(xiàn)了以亞微米分辨率連續(xù)獲得小鼠全腦的圖像。
21世紀(jì)初，如何制造一種能看清神經(jīng)元的設(shè)備，逐漸演變成基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的一場激烈競爭。
當(dāng)時(shí)，駱清銘團(tuán)隊(duì)通過公開文獻(xiàn)，獲知美國一個(gè)團(tuán)隊(duì)也在做相似的研究。經(jīng)過分析，他認(rèn)為有超越的可能性。
美國團(tuán)隊(duì)中都是計(jì)算機(jī)背景的專家，提出的思路固然有創(chuàng)新性，但沒有真正解決問題。駱清銘判斷，打開局面的“鑰匙”需要兩把：一把是如何實(shí)現(xiàn)對完整鼠腦的染色與固定；一把是如何對整個(gè)被標(biāo)記的鼠腦進(jìn)行超薄切削，薄至每片1微米，連續(xù)切削240小時(shí)，并同時(shí)實(shí)現(xiàn)高分辨率成像。儀器的穩(wěn)定性與可靠性是關(guān)鍵，而這正是他的擅長之處。“我決定‘賭一把’，看看誰能率先找到解決方案。”
并不是誰都敢率性而為，駱清銘在背后做了大量論證。
顯微光學(xué)切片斷層成像儀器的1.0版本，安裝有一把金剛石刀。光照到被切削的腦組織薄片上，利用金剛石表面的高反射率，通過落射照明，實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量的透射式成像。全過程就好比切冷凍的羊肉片。當(dāng)中，需要把控好切的角度，否則“羊肉片”的表面就會起褶子，無法實(shí)現(xiàn)絲滑、均勻。
和美國團(tuán)隊(duì)的方案相比，駱清銘團(tuán)隊(duì)完美避免了“切羊肉起褶子”的短板，創(chuàng)新性地把成像與切割的耦合解開，不僅做到切得“絲滑”，還能邊切邊成像。
這正是駱清銘團(tuán)隊(duì)的最大創(chuàng)新之處，也是“基于形態(tài)與組學(xué)空間信息的細(xì)胞分型全腦測繪系統(tǒng)”的核心技術(shù)。
一做就是十年。最后，駱清銘搶先一步破解難題。“我很緊張，擔(dān)心對方突然開竅，采用同樣的方法提前做出來。”
2010年，相關(guān)論文在《科學(xué)》發(fā)表。這不僅是華中科技大學(xué)，也是國內(nèi)儀器研究開發(fā)領(lǐng)域的首篇《科學(xué)》論文。
中國科學(xué)家開發(fā)出如此創(chuàng)新的技術(shù)，一度讓競爭對手難以置信，甚至抨擊該研究有“抄襲”的嫌疑。駱清銘相信，這項(xiàng)新技術(shù)的原創(chuàng)性經(jīng)得起考驗(yàn)。2012年，這項(xiàng)研究還被評為2011年度中國科學(xué)十大進(jìn)展。這次經(jīng)歷讓駱清銘感慨萬分：“做創(chuàng)新太不容易了。”
2013年5月，美國斯坦福大學(xué)教授托馬斯·蘇德霍夫造訪華中科技大學(xué)，并參觀了駱清銘的實(shí)驗(yàn)室，也對這項(xiàng)研究產(chǎn)生了濃厚興趣。當(dāng)年10月，托馬斯·蘇德霍夫獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
從2000年至2010年，花了十年時(shí)間，駱清銘團(tuán)隊(duì)發(fā)明了可以測繪神經(jīng)元形態(tài)的儀器。而基于形態(tài)與組學(xué)空間信息的細(xì)胞分型全腦測繪系統(tǒng)的開發(fā)，是他們從2010年至2023年又花了十多年，把組學(xué)信息融入神經(jīng)元空間形態(tài)的新嘗試。
對于形態(tài)與組學(xué)空間信息的差別，駱清銘把它比作“電纜”和“光纜”，外形并無二致，但電纜傳輸?shù)氖请娏鳎饫|傳輸?shù)膭t是光信號。
把神經(jīng)元的走向想象成地圖，有些從北京到了天津再走到碼頭就沒路了，有些從北京經(jīng)過幾個(gè)城市到達(dá)了西藏；所走的路也各異，有的走的是鐵路，有的走的是水路。大腦里就像是有很多家快遞公司，只是它們的配送路線、運(yùn)輸方式一直是“黑箱”。
“把里頭的組成搞清楚了，也就能搞清是哪家快遞公司的貨物，區(qū)分不同神經(jīng)元的功能。”駱清銘說。就好比一批人管交通，一批人搞施工，分工不同信息也就不同，而區(qū)分神經(jīng)元的目的是為了給細(xì)胞分型，讓腦細(xì)胞不再是一團(tuán)亂麻。
如今，人們再看經(jīng)過染色的鼠腦圖譜，可以清晰看到916個(gè)腦區(qū)，其中236個(gè)新發(fā)現(xiàn)的腦亞區(qū)揭示了未知的神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)。
2013年，美國腦計(jì)劃啟動后，美方將鼠腦寄給駱清銘團(tuán)隊(duì)，成像后駱清銘團(tuán)隊(duì)將數(shù)據(jù)寄回給美方。
2021年，《自然》一期推出了17篇論文，有4篇涉及全腦范圍的神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)測量數(shù)據(jù)，都是來自駱清銘團(tuán)隊(duì)。
二十年研究，駱清銘團(tuán)隊(duì)在腦圖譜上確立了金標(biāo)準(zhǔn)。他們深信，相關(guān)應(yīng)用絕不只是區(qū)區(qū)十年。
正如2019年駱清銘懷著激動的心情，獲得重大科研儀器研制項(xiàng)目的資助，如今他最關(guān)心的是項(xiàng)目完成之后的后續(xù)支持。“進(jìn)一步完善儀器開發(fā)，直至推廣應(yīng)用，甚至產(chǎn)業(yè)化，需要國家重視起來，絕不能讓先進(jìn)儀器躺在實(shí)驗(yàn)室里。我和團(tuán)隊(duì)已經(jīng)言明絕不碰產(chǎn)業(yè)，術(shù)業(yè)有專攻，我們把產(chǎn)業(yè)化交給更專業(yè)的人士。”
《中國科學(xué)報(bào)》：你們已經(jīng)繪制了小鼠的腦地圖，什么時(shí)候輪到人的腦地圖？為此，你們做了哪些準(zhǔn)備？
駱清銘：構(gòu)建人腦圖譜的終極目標(biāo)在于揭示其宏大而精密的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與工作原理。然而，人腦較模式動物不僅成分更復(fù)雜、細(xì)胞類型更豐富、神經(jīng)元形態(tài)更多樣，細(xì)胞數(shù)量更是呈數(shù)量級增長，同時(shí)對分辨率與精度的要求卻絲毫未減。這一矛盾使得從樣本標(biāo)記、全腦成像到海量數(shù)據(jù)處理的全流程技術(shù)體系面臨空前挑戰(zhàn)。
我們團(tuán)隊(duì)始終以推動全技術(shù)流程的研發(fā)與升級為導(dǎo)向，在前期完成小鼠介觀腦聯(lián)接圖譜的基礎(chǔ)上，目前正致力于發(fā)展面向靈長類的下一代技術(shù)。近期，我們與中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心合作，成功獲取并重建了獼猴前額葉皮層的2231個(gè)單神經(jīng)元投射圖譜，據(jù)此鑒定出32種投射模式定義的神經(jīng)元亞型。相關(guān)成果已發(fā)表于《細(xì)胞》。
我們將繼續(xù)堅(jiān)定不移地推進(jìn)這一重大研究方向。當(dāng)前優(yōu)先突破人腦局部腦區(qū)，逐步面向全腦覆蓋。實(shí)現(xiàn)這一宏偉目標(biāo)已不能依賴現(xiàn)有技術(shù)的簡單擴(kuò)展，而必須依靠革命性新方法與技術(shù)路徑的突破。我們正在為此不斷努力。
《中國科學(xué)報(bào)》：“基于形態(tài)與組學(xué)空間信息的細(xì)胞分型全腦測繪系統(tǒng)”對醫(yī)學(xué)、腦機(jī)接口等領(lǐng)域有哪些促進(jìn)？
駱清銘：該系統(tǒng)能夠在全腦范圍內(nèi)獲取神經(jīng)元形態(tài)與空間位置信息，突破單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組測量的精度瓶頸，實(shí)現(xiàn)空間組學(xué)信息在單細(xì)胞水平的解剖定位，并整合形態(tài)、空間分布、轉(zhuǎn)錄組及蛋白質(zhì)組等多維數(shù)據(jù)，支撐全腦特定神經(jīng)元的精準(zhǔn)測繪與分型，為神經(jīng)科學(xué)研究提供了全新工具。
該技術(shù)體系可拓展至醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，通過精確定義疾病相關(guān)的異常細(xì)胞類型與神經(jīng)環(huán)路，為開發(fā)高靶向藥物和發(fā)展干預(yù)策略提供支撐，推動神經(jīng)疾病治療邁向“細(xì)胞類型特異性”的精準(zhǔn)醫(yī)療新時(shí)代。該系統(tǒng)所繪制的集成了細(xì)胞類型、連接與分子信息的腦連接圖譜，將成為連接神經(jīng)科學(xué)與臨床應(yīng)用的橋梁，并為腦機(jī)接口的精準(zhǔn)定位、器件設(shè)計(jì)、神經(jīng)解碼與調(diào)控策略奠定關(guān)鍵數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，助力實(shí)現(xiàn)更自然、更精細(xì)的腦機(jī)交互。
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